Ride-on-Bindung: Das mRNA-Transportsystem wurde in Gehirnzellen entdeckt

Zusammenfassung: Forscher haben große Fortschritte beim Verständnis der mRNA-Verteilung in Gehirnzellen gemacht. Sie entdeckten, dass ein Proteinkomplex namens FERRY frühen Endosomen (EEs) hilft, mRNAs zu entfernten Teilen von Neuronen zu transportieren.

Mithilfe der kryogenen Elektronenmikroskopie zeigten sie die Struktur von FERRY und wie es an mRNAs bindet. Diese Erkenntnisse könnten unser Verständnis neurologischer Störungen vertiefen, die durch einen fehlgeschlagenen mRNA-Transfer verursacht werden.

Wichtige Fakten:

1. Der von MPI-Wissenschaftlern entdeckte Proteinkomplex FERRY wurde als entscheidender Bestandteil der mRNA-Übertragung innerhalb von Gehirnzellen identifiziert.
2. Bisher unterschätzt, spielen frühe Endosomen (EEs) mit Hilfe von FERRY eine zentrale Rolle bei der mRNA-Verteilung, indem sie als mRNA-Transporter fungieren.
3. Mithilfe der Kryoelektronenmikroskopie enthüllten die Forscher die komplexe Struktur von FERRY und seinen neuartigen RNA-Bindungsweg, der an bestimmten neurologischen Erkrankungen beteiligt ist.

Quelle: Max-Planck-Institut

Teams aus den MPI-Instituten in Dresden, Dortmund, Frankfurt am Main und Göttingen bündeln ihre Kräfte, um den ersten Nachweis eines Proteinkomplexes zu erbringen, der an der Übertragung von Boten-RNA in Neuronen beteiligt ist..

Weit, so nah!

„Diese Veröffentlichungen stellen einen großen Fortschritt bei der Aufklärung der Mechanismen dar, die der mRNA-Verteilung in Gehirnzellen zugrunde liegen“, sagt Marino Zerial. Zellen produzieren lebenswichtige Proteine, indem sie mRNA als Bauplan und Ribosomen als 3D-Drucker verwenden.

Allerdings müssen Gehirnzellen eine logistische Herausforderung meistern: eine baumartige Form mit Ästen, die sich über Zentimeter in das Gehirn erstrecken können.

„Das bedeutet, dass Tausende von mRNAs weit weg vom Zellkern transportiert werden müssten, so etwas wie ein logistischer Aufwand, um Supermärkte in einem ganzen Land ausreichend zu versorgen“, sagt Jan Schumacher, Erstautor der Studie.

Bisher haben Forscher die Rolle des Transporters kugelförmigen Kompartimenten innerhalb der Zelle, den sogenannten latenten Endosomen, zugeschrieben. MPI-Wissenschaftler argumentieren jedoch, dass eine andere Form von Kompartimenten, sogenannte frühe Endosomen (EEs), aufgrund ihrer Fähigkeit, sich entlang intrazellulärer Straßennetze in beide Richtungen zu bewegen, ebenfalls als mRNA-Träger geeignet sind.

In der ersten Veröffentlichung unter der Leitung von Marino Zerial vom MPI in Dresden entdeckten die Wissenschaftler die Funktion eines Proteinkomplexes, den sie FERRY nannten (fünf endosomale Rab5-Untereinheiten und RNA/Ribosomen-IntermediarY).

In Neuronen bindet FERRY an EEs und wirkt bei der Übertragung ähnlich wie ein Verbindungsgürtel: Es interagiert direkt mit mRNA und trägt sie zu EEs, die so zu logistischen Trägern für den mRNA-Transport und die Verteilung in Gehirnzellen werden.

Komplizierte Details

Aber was hat FERRY mit mRNA zu tun? Da kam Stefan Raunsers Trikot vom MPI Dortmund ins Spiel.

In der zweiten Veröffentlichung beschreiben Denise Quentin et al. Kryo-Elektronenmikroskopie (Kryo-EM) wurde verwendet, um die Struktur und die molekularen Merkmale von FERRY abzuleiten, die es der Verbindung ermöglichen, sowohl an EEs als auch an mRNAs zu binden.

Das neue 3D-Atommodell von FERRY mit einer Auflösung von 4 Ångström zeigt einen neuen RNA-Bindungsmodus, der Coiled-Coil-Domänen umfasst. Wissenschaftler haben auch erklärt, wie bestimmte genetische Mutationen die Fähigkeit von FERRY beeinflussen, mRNA zu binden, was zu neurologischen Störungen führt.

„Unsere Forschung legt den Grundstein für ein umfassenderes Verständnis neurologischer Störungen, die durch einen Ausfall des mRNA-Transports oder der mRNA-Verteilung verursacht werden, was auch zur Identifizierung therapeutisch relevanter Angriffspunkte führen kann“, sagt Raunser.

Über diese Neuigkeiten aus den Bereichen Genetik und Neurowissenschaften

Autor: Johann Jarzombek
Quelle: Max-Planck-Institut
Kommunikation: Johann Jarzombek – Max-Planck-Institut
Bild: Bildquelle: Neuroscience News

Ursprüngliche Suche: offener Zugang.
„Strukturelle Basis für die mRNA-Bindung durch den menschlichen FERRY-Rab5-EffektorkomplexVon Stephan Raunser et al. molekulare Zelle

eine Zusammenfassung

Strukturelle Basis für die mRNA-Bindung durch den menschlichen FERRY-Rab5-Effektorkomplex

Höhepunkte

• Beim Ferntransport von Transkripten bindet Ferry mRNA an frühe Endosomen
• Einzigartige synapsenartige Struktur des pentameren FERRY Rab5-Effektorkomplexes
• Die komplexe RNA-Bindungsschnittstelle umfasst hauptsächlich die flexiblen Coiled-Coil-Domänen von Fy-2
• Mit einer neuronalen Störung verbundene Mutationen beeinträchtigen das Rab5- und FERRY-Pooling

Zusammenfassung

Der FERRY-Rab5-Pentase-Effektorkomplex ist eine molekulare Verbindung zwischen mRNA und frühen Endosomen bei der intrazellulären mRNA-Verteilung.

Hier definieren wir die menschliche Kryo-EM-Architektur. Es zeigt eine einzigartige synapsenartige Struktur, die sich von allen bekannten Strukturen von Rab-Effektoren unterscheidet.

Eine Kombination aus Funktions- und Mutationsstudien zeigt, dass die C-terminale Coiled-Coil-Struktur von Fy-2 zwar als Bindungsregion für Fy-1/3 und Rab5 dient, sich jedoch sowohl die Coiled-Coil-Struktur als auch Fy-5 darauf einigen, mRNA zu binden.

Mutationen, die bei Patienten mit neurologischen Störungen zu einer Verkürzung von Fy-2 führen, beeinträchtigen die Rab5-Bindung oder den Aufbau des FERRY-Komplexes. Somit fungiert Fy-2 als Bindungsknotenpunkt, der alle fünf komplexen Untereinheiten verbindet und die mRNA-Bindung und frühe Internalisierung über Rab5 vermittelt.

Unsere Studie liefert mechanistische Einblicke in den Ferntransport von mRNA und zeigt, dass die spezielle Struktur von FERRY eng mit einem bisher unbeschriebenen Modus der RNA-Bindung zusammenhängt, zu der Coiled-Coil-Domänen gehören.